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Mol Metab│新研究首次证实孚来美®对糖尿病性骨质疏松患者具有综合的骨保护潜力
发布日期:2026/06/09
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近日,内分泌与代谢领域权威期刊《分子代谢》(Molecular Metabolism,IF 6.6)杂志[1]发表了《长效GLP-1受体激动剂聚乙二醇洛塞那肽对糖尿病性骨质疏松作用机制的研究》,首次系统报道了孚来美®(以下简称洛塞那肽)在糖尿病性骨质疏松中的骨保护潜力,为该药物在骨代谢领域的应用提供了初步证据。该研究团队来自上海市第一人民医院嘉定分院。


糖尿病性骨质疏松是2型糖尿病(T2DM)的重要并发症之一,其核心特征是骨量破坏和微结构破坏导致的骨脆性增加,患者身体各部位的骨折风险较普通人群更高[2]。尽管胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)具有确切的降糖益处,但其对骨代谢的影响尚不明确。

研究小组通过体外细胞实验、T2DM小鼠模型和临床试验的多层面研究,深入探讨了洛塞那肽对骨代谢的影响。结果发现[1]

● 体外实验:洛塞那肽可直接促进成骨分化

研究采用小鼠胚胎成骨前体细胞MC3T3-E1,在成骨诱导分化条件下给予100 nM洛塞那肽处理。结果显示,洛塞那肽显著上调成骨关键标志物碱性磷酸酶(ALP)、I型胶原(Col-1)和Runt相关转录因子2(Runx2)的mRNA及蛋白表达水平,并促进成骨细胞矿化。这表明洛塞那肽能够直接促进成骨细胞的分化和成熟。

● 体外实验:洛塞那肽抑制破骨细胞形成及炎症信号通路

研究采用RANKL刺激RAW264.7细胞诱导破骨细胞分化。结果显示,洛塞那肽处理后,破骨细胞标志性染色强度显著减弱。进一步的分子检测表明,洛塞那肽可降低高迁移率族蛋白B1(HMGB-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)的mRNA表达水平,并抑制晚期糖基化终末产物受体(RAGE)、Toll样受体4(TLR4)及磷酸化核因子κB(NF-κB)蛋白的表达。上述结果提示洛塞那肽通过HMGB1/RAGE/TLR4/NF-κB信号通路抑制破骨细胞分化及炎症反应。

● 动物实验:洛塞那肽改善糖尿病小鼠骨质疏松并增加骨量

研究采用ApoE基因敲除小鼠联合高脂饮食及链脲佐菌素诱导T2DM模型。洛塞那肽干预后,小鼠血清RAGE、HMGB1、TNF-α和IL-1β水平显著降低。股骨组织HE染色和TRAP染色显示,洛塞那肽组骨组织孔隙减少,破骨细胞数量下降。显微CT三维重建分析显示,洛塞那肽组骨小梁骨密度、骨体积分数及骨小梁厚度均显著改善,皮质骨厚度增加,孔隙率降低。上述结果表明洛塞那肽可改善糖尿病小鼠的骨微结构并增加骨量。

● 临床试验:洛塞那肽有效改善T2DM合并骨质疏松患者骨转换状态

研究纳入100例T2DM合并骨质疏松患者,随机分为洛塞那肽组和非洛塞那肽组,观察周期为52周。结果显示,洛塞那肽组患者的骨吸收标志物I型胶原C端肽(CTX)、血清HMGB1、TNF-α和IL-1β水平较非洛塞那肽组显著降低。两组间骨密度在52周观察期内无显著差异。需要指出的是,骨密度变化通常需要18至24个月的持续治疗才能显现显著差异,而骨转换标志物的改善可提前6至12个月出现,可作为疗效早期监测的指标。


综合体外细胞实验、动物模型及临床研究数据,洛塞那肽可通过调控HMGB1/RAGE/TLR4/NF-κB信号通路,在促进骨形成的同时抑制骨吸收,对T2DM合并骨质疏松患者发挥综合的骨保护作用。该研究首次在成骨细胞和破骨细胞水平上验证了GLP-1RA骨保护作用的机制,并填补了洛塞那肽在骨代谢领域的研究空白。


参考文献:

[1] Lizhi Zhang,Jingjing Hu,Chunxiao Huang,et al. Effects of the glucagon-like peptide-1 receptor agonist PEG-Loxe on diabetic osteoporosis: a mechanistic study. Molecular Metabolism. Available online 1 June 2026, 102390. In Press. https://doi.org/10.1016/j.molmet.2026.102390

[2] Murray CE, Coleman CM. Impact of Diabetes Mellitus on Bone Health. Int J Mol Sci. 2019 Sep 30;20(19):4873.


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